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首頁醫藥生技共筆免疫療法安全又受控的新一代CAR-T細胞治療即將問世

                       
 

安全又受控的新一代CAR-T細胞治療即將問世



 
近年來,CAR-T細胞療法的發展已漸趨規模,這項技術主要是利用抗原與抗體的高度親和性,結合免疫T細胞的殺傷作用,建構出具有原T細胞功能和新抗原識別功能於一體的「CAR(嵌合抗原受體)」,再經由基因改造技術使T細胞表達這種嵌合抗原受體,使其能夠專一地識別帶有目標抗原的癌細胞從而將其殺傷。理論上似乎可行,不但避免了對正常細胞組織的損害,也大幅降低傳統癌症治療的副作用,然而,新療法不可避免的會產生一些新的問題─「細胞因子釋放綜合症」,這是CAR-T治療過程中最常見的不良反應。

研究指出,「細胞因子釋放綜合症」是一種急性的發炎過程,當患者在接受CAR-T治療後,巨噬細胞會觸發大量細胞因子的釋放,包含引起副作用的細胞激素IL-1與IL-6,病患會在治療數天內併發有血清细胞因子升高的發熱、低血壓和呼吸功能不全,造成全身性的傷害。因此,來自路德維希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的研究團隊設計了一種新型的CAR-T細胞,目的就是要解決CAR-T療法這類對患者健康組織傾向於引發失控免疫反應而有潛在致命風險的問題。該項研究也已被發表於《Nature Biotechnology》期刊上。

為了能夠開發一種在患者發生不良反應時,能夠抑制CAR-T細胞療法作為安全機制的方法,研究人員設計了可以被小分子可逆地失去活性的CAR-T細胞,而這些小分子可經由全身給藥並迅速起到作用。

由於CAR-T細胞能夠偵測出特定的分子標誌物或是抗原,並破壞攜帶有這些特定分子或抗原的癌細胞,基於這個原理,研究人員設計了一種在T細胞上表達的嵌合分子,這個分子會與一些關鍵蛋白質能夠發揮功能的結構區域接合在一起。如此一來,CAR蛋白的外部便可用來進行抗原的偵測,而內部會有兩個其他關鍵的組成部分,一個是CD3-zeta蛋白的信號傳導域,這是活化T細胞所必需的;另一個是其他蛋白質的信號傳導域,通常是使用CD28,這是支持活化的T細胞進行增殖和存活所需。

CAR-T細胞免疫療法已被批准用於治療某些血液癌症,且研究人員正致力於將其應用於實體腫瘤,但這樣的治療有很大的風險,CAR-T細胞有可能會意外地引發級聯性全身免疫反應,也就是細胞因子釋放綜合症,進而引起嚴重的副作用。

為了解決治療的潛在問題,研究人員曾試圖透過改造CAR-T細胞使其在需要的時候能夠自我毀滅或需以一種藥物來活化以減輕這些風險,但前者方法相當浪費且會使得免疫療法變得更為昂貴,而後者則受到藥物半衰期短的挑戰,這項研究則為解決這一棘手的分子工程問題提供了新穎且獨特的方案─STOP-CAR-T系統,研究小組將CD3-zeta活化結構域黏附在一個分子上,並將抗原偵測的部分粘附在另一個分子上,為了將兩條蛋白質鏈連接在一起,使其作為一個單元去發揮作用,他們將這兩條原本不相關的蛋白質的交互作用結構域加入,讓這些蛋白質在細胞內自發性的配對,另一方面,也確保能以現有的類藥性小分子經由全身性施用來破壞這樣的結合。

 研究小組在實驗室中經由精密的計算模型與蛋白質工程,確定能與這些結構域相結合的理想分子,並確保這些新添加的結構域不會干擾到活化T細胞訊號傳導所需的細胞內復雜的蛋白質交互作用。

實驗證實,這種針對前列腺癌抗原的兩種蛋白質的CAR-T系統的作用原理與傳統設計的CAR-T系統的標的雷同,並且可以透過類藥性分子的作用來將其關閉。然後,他們在實驗小鼠體側植入表達前列腺癌抗原的腫瘤,並證實雖然兩種類型的CAR-T細胞治療都可以減緩腫瘤生長,但只有STOP-CAR-T的系統在CAR-T療法開始前或開始後的運作可被小分子藥物消除。這就顯示出,原則上研究小組應該能夠直接控制患者體內的STOP-CAR-T細胞的活性。

目前,研究小組正在開發一種可以由現有已批准的藥物來進行控制的STOP-CAR-T系統,並且以各種方式調整該系統來查看是否可以降低控制這些細胞所需的藥物量,未來期望能夠盡快為癌症患者帶來完善的STOP-CAR-T細胞治療。


資料來源:Giordano-Attianese, Greta, et al. "A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy." Nature Biotechnology (2020): 1-7.

圖片來源:https://medicalxpress.com/news/2020-02-emergency-immunotherapies.html


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