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首頁醫藥生技共筆神經系統(腦、神經等訊號中樞)腦瘤擴散再生的關鍵─基因易容術

                       
 

腦瘤擴散再生的關鍵─基因易容術



如果大家有看過「腦筋急轉彎」這部電影的話,一定會知道人腦是掌管我們許多生理反應及外在行為的控制中心,其複雜的生化特性讓腦部發生癌變後,在治療上相當艱鉅,除了手術切除以外,放射治療與化學治療效果皆有限,目前各界也正朝著新的基因治療的方向著手發展。


大多數腦瘤源自於膠質細胞(Glial cell),不但具有一般腫瘤的共同特性,同時也具備了其他腫瘤所沒有的特質,便是由於血腦障壁的存在而有極低的轉移可能性與極高的局部侵略性,以及極差的預後(指的是根據患者當前狀況來推估未來可能的結果)。其中,膠質細胞並非是神經元(Neuron),而是屬於腦內神經元之間的纖維細胞,主要是用於支持的功能,本身並不具有神經的功能,其對神經功能的影響,是因為腫瘤漸漸生長擴大之後所產生的腫塊效應,壓迫到正常的神經元,進而造成功能障礙(圖一)。
 
(圖一) 神經膠質細胞


依照分級,膠質細胞瘤中惡性程度最高的便是多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme),這是目前最為常見且高致命性的腦癌類型,其高復發的能力為人所知。膠質母細胞瘤的不良預後,在於即使患者接受手術切除、放射治療與化學治療等強而有力的治療手段,腫瘤仍舊會近乎全面的復發。


近期在德州大學安德森癌症中心的研究人員發現了一個途徑,與癌細胞在腦中侵略性的擴散與生長有關。關於此一途徑的研究,目標便是著手在使膠質瘤(glioma)在腦內強力再生的作用機制,同時也開啟了腦癌治療的新希望。


使用易容術幫助癌細胞擴散的機制

首先,科學家在實驗室製成了膠質母細胞瘤的實驗樣本,並將其中的膠質瘤幹細胞做定位,就如同所有的幹細胞一樣,這些膠質瘤幹細胞具有變成其他細胞類型的能力。他們進一步發現一種名為「WNT5A」的基因,當這個基因被活化的時候,便會使膠質瘤幹細胞發生轉變,導致侵略性腫瘤的生長。


在研究的過程中,他們揭示了「WNT5A」基因驅使膠質瘤幹細胞轉變成類似內皮細胞的過程,這些新形成的細胞被稱為「GdECs」。內皮細胞也稱為血管內皮細胞,是由一層扁平細胞所組成,並會形成血管的內壁(圖二)。你可以想做是膠質瘤幹細胞藉由WNT5A基因來改變自身容貌,讓自己易容成像是血管內皮細胞的GdECs細胞。

 
 
(圖二)動脈血管壁的構造


而這個冒充內皮細胞的「GdECs」會召集現有的內皮細胞去形成一個有利於癌細胞擴散的利基(niche)或微環境(microenvironment),幫助膠質細胞瘤從原發瘤的位置擴散至腦部其他區域並進行侵略性的生長(圖三),同時也常常導致「衛星病灶(satellite lesions)」的形成以及疾病的復發。
 
(圖三)腫瘤擴散三部曲
(1.形成利於擴散的利基或微環境、2.血管內移動、3.擴散至其他腦內區域生長)


至於為何稱做衛星病灶,是因為這種病灶較小,且密度較低,在薄層掃描下,其邊緣可以是清楚或是模糊的樣子,甚至呈斑片狀(圖四)。
 

 
(圖四)腦部MR掃描顯示衛星病灶(橘色箭頭)


臨床研究顯示,「WNT5A」基因與「GdECs」細胞在這些衛星病灶以及復發的腫瘤中,比起在原發瘤中具有更高的表現量,證實了「WNT5A」基因所介入引導的幹細胞分化以及膠質瘤細胞在腦內全面擴散之間的緊密關聯性,並且導致了這類癌症的致命性。而這項研究也奠定了「WNT5A」基因是作為膠質瘤幹細胞轉變成「GdECs」細胞的關鍵因素,相信藉由這項關鍵因素,將能應用於開展新的治療膠質母細胞瘤患者的治療策略。


用藥上需要知道的大小事

近期臨床研究顯示,經由美國FDA核准的藥物─癌思停(Bevacizumab),應用於復發性膠質母細胞瘤患者的一線治療,在標的於血管內皮生長因子(VEGF)上,並沒有顯著的治療效益。


因此,研究團隊將他們的研究結果加入治療策略的應用,目標放在導致復發性膠質母細胞瘤的WNT5A與VEGF信號途徑。初步研究數據顯示,Bevacizumab藥物可能增加WNT5A所介導的GdECs細胞的分化以及現存內皮細胞的召集,使得沒有證據證明其對於膠質母細胞瘤患者有益處,而這項新策略應需藉由接受VEGF治療,限制新腫瘤的生長與侵略以及疾病的復發,來改善腦癌患者的治療結果。




*本篇文章僅為醫療文章探討,不可作為醫療指導。請尊重智慧財產權,如需引用請註明出處。​


Reference
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[2] Borovski, T.; De Sousa E Melo, F.; Vermeulen, L.; Medema, J. P., Cancer Stem Cell Niche: The Place to Be. Cancer Research 2011, 71 (3), 634-639.

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徐廷翰
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